Los científicos se esfuerzan por desentrañar qué está impulsando los síntomas incapacitantes del Covid a largo plazo.

Por Jennifer Couzin-Frankel

Abarcan tres continentes, pero un trío de investigadores que nunca se han conocido comparten un enfoque singular que se ha vuelto vital por la pandemia que sigue en su apogeo: descifrar las causas de Long Covid y descubrir cómo tratarlo.

Hace casi 2 años en Italia, el médico infectólogo pediátrico Danilo Buonsenso, que trabaja en el Hospital Universitario Gemelli, comenzó a ver a niños que, meses después de infecciones leves con SARS-CoV-2, todavía tenían dificultad para respirar y tenían fatiga aplastante y otros síntomas. Ahora sospecha que, en algunos de ellos, las células y los tejidos que controlan el flujo sanguíneo están dañados y se amplifica la tendencia de la sangre a coagularse. Diminutos coágulos de sangre, sobrantes del ataque viral o alimentados por sus secuelas, podrían estar obstruyendo la circulación del cuerpo, con un efecto desastroso desde el cerebro hasta las articulaciones. «En algunos pacientes tenemos áreas específicas donde no entra flujo de sangre» o el flujo se reduce, dice Buonsenso. ¿Eso está impulsando sus síntomas persistentes? «No puedo decir que esta sea la verdad, por supuesto. Pero esto tiene sentido».

Mientras tanto, en los Estados Unidos, la microbióloga Amy Proal no puede dejar de pensar en una segunda teoría principal de Long Covid: que el coronavirus sigue lastimando a las personas al permanecer obstinadamente en el cuerpo, incluso después de que pasa la infección aguda. Los estudios han demostrado que «el virus es capaz de persistir en una amplia gama de sitios del cuerpo», especialmente en los nervios y otros tejidos, dice Proal, que trabaja en PolyBio Research Foundation, una organización sin fines de lucro en el estado de Washington. Recientemente contrajo COVID-19 por tercera vez.

En Australia, el inmunólogo Chansavath Phetsouphanh de la Universidad de Nueva Gales del Sur, Sydney, está siguiendo una tercera pista, motivado por lo que la sangre de los pacientes de Long Covid ha divulgado: un sistema inmunológico que se volvió loco incluso 8 meses después de haber dado positivo por primera vez. Había asumido que las células inmunitarias galvanizadas para combatir la infección se habrían calmado durante ese lapso de tiempo. Entonces, «fue una sorpresa que estas células no se recuperaran», dice Phetsouphanh, quien está trabajando para establecer una colaboración internacional de Long Covid.

Para cada uno de estos investigadores, y muchos otros que exploran las causas de Long Covid, desenredar el síndrome complejo, con una definición aún en evolución, es un proceso laborioso y gradual. Primero, deben mostrar que un posible contribuyente, como coágulos minúsculos, virus persistentes o anomalías inmunitarias, surge de manera desproporcionada en personas con Long Covid. Luego viene la parte difícil: demostrar que cada uno de estos rasgos, solos o en combinación, explica por qué el coronavirus ha convertido a millones de personas en sombras de lo que eran.

Todos están de acuerdo en que los operadores en solitario son poco probables. El virus persistente, por ejemplo, podría atacar el sistema circulatorio, provocando coágulos de sangre o inflamación crónica. «Veo esto como un triángulo», dice Buonsenso, en el que cada desencadenante podría explicar, o incluso amplificar, a los demás.

Un desafío final es identificar tratamientos que alivien o reviertan estas anomalías y ayuden a los pacientes a sentirse mejor. En el Reino Unido, sede de un esfuerzo ampliamente elogiado para identificar tratamientos inmediatos de COVID-19, los investigadores están lanzando un ensayo clínico que estará entre los más grandes del mundo para probar posibles terapias de Long Covid de manera aleatoria y estadísticamente sólida. Pero se necesitan más estudios de este tipo, y el tiempo es esencial. En mayo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. informaron que una revisión de los registros médicos de casi 2 millones de personas sugirió que al menos uno de cada cinco de los diagnosticados con COVID-19 había desarrollado condiciones características de Long Covid. Otros estudios han encontrado tasas más o menos similares. Algunas investigaciones recientes sugieren que el riesgo para las personas vacunadas es algo menor, pero el poder de la vacunación para evitar el síndrome sigue siendo incierto.

Para Proal y otros, encajar las piezas del rompecabezas es una preocupación urgente. «Considero que Long Covid es una emergencia masiva», dice ella.

Pequeños coágulos de sangre

En Roma, Buonsenso está utilizando una sofisticada técnica de imágenes médicas para comprender mejor el papel de los coágulos sanguíneos. Llamada exploración SPECT-CT, combina dos tipos diferentes de imágenes: una tomografía computarizada por emisión de fotón único, que utiliza un radiotrazador inyectado en las venas de una persona para proporcionar imágenes del flujo sanguíneo, y una exploración por TC estándar para obtener información sobre la estructura pulmonar . Al fusionarlos, los médicos pueden ver qué partes de los pulmones no reciben un flujo sanguíneo normal.

Hasta ahora, Buonsenso ha escaneado los pulmones de 11 jóvenes que tienen un covid prolongado grave, incluidos latidos cardíacos irregulares y dificultad para respirar durante el ejercicio. En seis niños, los pulmones parecían normales. En los otros cinco, las imágenes eran sorprendentes: donde debería haber naranjas y amarillos brillantes, lo que significa sangre pulsante, un pulmón estaba casi completamente azul, lo que indica poco flujo. Buonsenso cree que los pequeños coágulos de sangre o el daño crónico en el revestimiento de los vasos sanguíneos pueden estar afectando el flujo sanguíneo. Él y sus colegas publicaron su primera evidencia de tal daño, en una niña de 14 años, en julio de 2021 en The Lancet Child & Adolescent Health.

La pregunta espinosa es qué hacer a continuación. Los pacientes de Buonsenso no cumplen con los criterios actuales para tomar medicamentos anticoagulantes que previenen los coágulos de sangre o evitan que se agranden, porque no se ven coágulos en sus exploraciones. «O dices: ‘Lo siento, pero no puedo hacer nada fuera de un estudio’, o eres una especie de médico que no tiene miedo con confianza recíproca con el paciente y la familia, y juntos toman una decisión», dice Buonsenso.

Con niños gravemente enfermos y sus padres desesperados frente a él, Buonsenso no quiso esperar para lanzar un ensayo clínico. En cambio, él y las familias decidieron hacer lo que pudieran. Los cinco pacientes ahora están tomando anticoagulantes, que conllevan el riesgo de hemorragia grave, bajo estrecha vigilancia.

Está alentado por su progreso. Varios han regresado a la escuela, practican deportes y pasan tiempo con amigos. Se han vuelto a escanear dos. Un adolescente que todavía sufre de síntomas mostró poca mejoría. Pero en otro, cuyos síntomas se han resuelto en gran medida, las imágenes parecían casi normales. Los otros tres se volverán a escanear este verano.

Por supuesto, no puede estar seguro de que aquellos que mejoraron lo hicieron debido al tratamiento. Es por eso que espera recursos para establecer un ensayo clínico Long Covid que incluya un grupo de placebo.

Al igual que otros médicos, Buonsenso se inspiró en los pacientes de Long Covid que presionaron mucho por tratamientos y compartieron éxitos y fracasos en las redes sociales. Marta Esperti, una estudiante de posgrado de 34 años que ahora vive en París, es una de ellas. Golpeada por COVID-19 hace más de 2 años, no fue hospitalizada, pero meses después luchó contra la fatiga, dificultad para respirar al caminar, fiebre persistente, dolor en las articulaciones y otros síntomas. Sin embargo, los análisis de sangre y otras pruebas médicas, como las radiografías de sus pulmones, fueron en gran parte normales. Esperti siguió presionando para obtener respuestas. Luego, en la primavera de 2021, «recibí una llamada del neumólogo que decía: ‘Escucha, quiero que hagas otra prueba’».

Esperti fue uno de los primeros pacientes de Long Covid en Europa en recibir una exploración SPECT-CT de pulmón, y se parecía a los pulmones comprometidos de los niños enfermos que Buonsenso escaneó más tarde. «Mi pulmón derecho está casi completamente azul», dice. Publicó las imágenes en Twitter, donde fueron compartidas por miles de personas.

Al igual que Buonsenso, los médicos de Esperti creen que el daño a los vasos sanguíneos diminutos y los coágulos minúsculos son los culpables. La teoría de los microcoágulos persistentes ganó más credibilidad en el verano de 2021, cuando Resia Pretorius, fisióloga de la Universidad de Stellenbosch en Sudáfrica, y sus colegas informaron en Cardiovascular Diabetology que tales coágulos podrían permanecer en la sangre de los pacientes con Long Covid. Su equipo encontró signos de coagulación sanguínea excesiva en 11 personas con Long Covid, pero no en personas sanas u otro grupo con diabetes tipo 2, a quienes usaron como comparación.

Un desafío al que se enfrentan los médicos interesados ​​en buscar microcoágulos en la sangre es que detectarlos es un proceso laborioso, aunque Pretorius está trabajando para que sea más accesible para los médicos. Las exploraciones SPECT-CT identifican coágulos indirectamente, en función de las anomalías del flujo sanguíneo.

El trabajo de Pretorius y otros se ajusta a un patrón emergente en el que la biología de la COVID-19 aguda y crónica parece superponerse. Al principio de la pandemia, los médicos reconocieron los coágulos de sangre como una señal de una enfermedad temprana y grave: muchos pacientes hospitalizados tenían coágulos en los pulmones, el cerebro y otros lugares. Incluso las personas con una enfermedad más leve tenían un mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en las semanas posteriores a la infección.

«Las dos enfermedades», la COVID-19 aguda y la Covid prolongada, «no son muy diferentes», postula David Lee, médico de urgencias de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. Él sospecha que los microcoágulos explican muchos síntomas crónicos. Al menos el 70% de los pacientes de Long Covid tienen problemas respiratorios, estima, y ​​al menos el 30% sufre disautonomía, en la que las anomalías en el sistema nervioso autónomo alteran la frecuencia cardíaca, la respiración y la función digestiva. Muchos sufren de fatiga y lo que a menudo se llama «niebla mental». Pequeños coágulos en el cerebro podrían explicar los problemas cognitivos, señala Lee; o los coágulos pueden matar las células nerviosas de fibras pequeñas y conducir a la disautonomía.

Pero aún falta evidencia sólida de que los microcoágulos causen síntomas de Long Covid. Para obtener más información, Lee lanzó un estudio de 20 pacientes de Long Covid con síntomas respiratorios y 20 voluntarios sanos que tenían COVID-19 y se recuperaron. Los participantes se someterán a exploraciones SPECT-CT para ver si alguno de ellos tiene pulmones dañados. Si las anomalías en los escaneos son exclusivas de algunos con Long Covid, eso podría ser un paso hacia la identificación de subconjuntos de pacientes.

«Oscilo en mi emoción» por diferentes teorías de Long Covid, dice David Putrino, neurofisiólogo y especialista en medicina de rehabilitación de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Está estudiando varios mecanismos posibles de por qué los síntomas pueden persistir o incluso empeorar después de una infección. En este momento, su entusiasmo por la hipótesis del microcoágulo es muy alto, gracias en parte a una colaboración con Pretorius y otros; ese equipo tiene datos preliminares para sugerir que la cantidad de microcoágulos en la sangre se correlaciona con la gravedad de algunos síntomas de Long Covid, como los déficits cognitivos.

Putrino ahora está realizando un pequeño estudio de pacientes con Long Covid con microcoágulos en el plasma sanguíneo, probando si la aféresis, que filtra la sangre y la reinfunde, mejora sus síntomas. Sin embargo, cualquier resultado será «muy preliminar», advierte. La aféresis puede «filtrar muchas cosas en la sangre» que también podrían alimentar los síntomas.

Virus persistente

La idea de que el virus persistente podría ser un culpable de Long Covid se consolidó para Proal a fines de 2021, gracias en parte a un estudio de autopsia que captó su atención. Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. describieron en una preimpresión su análisis de tejidos de 44 personas que habían sido infectadas. La mayoría había muerto por COVID-19, pero cinco tenían una infección leve o incluso asintomática y habían sucumbido a otra cosa. Los 44 aún albergaban ARN viral en su cuerpo, incluso en el cerebro, los músculos, el intestino y los pulmones. Muchos órganos también tenían evidencia de replicación del virus.

El estudio estableció que la replicación de copias del virus podría persistir. Pero no se centró en las personas con Long Covid, lo que dificultó establecer un vínculo.

Otros estudios ahora están tratando de hacer eso al comparar a aquellos con Long Covid y otras cohortes, incluidas las personas que se han recuperado de COVID-19. En uno, el gastroenterólogo Herbert Tilg de la Universidad Médica de Innsbruck se dispuso a buscar rastros moleculares del virus en el intestino, un coto de caza favorito para los investigadores que estudian el SARS-CoV-2. Esto se debe a que el intestino es mucho más fácil de acceder para los médicos que muchos otros órganos, como los pulmones o el cerebro, y se cree que es más probable que albergue virus que la sangre, que tiende a eliminar un patógeno más rápidamente.

Tilg reclutó a 46 personas que habían tenido COVID-19 meses antes, 21 de las cuales tenían al menos un síntoma de Long Covid. Todos los voluntarios tenían enfermedad inflamatoria intestinal y estaban programados para endoscopias de rutina (la mayoría estaba en remisión). Tilg usó ese procedimiento para recolectar muestras de tejido adicionales y buscar signos del coronavirus. El resultado final: todos aquellos con síntomas de Long Covid albergaban ARN viral o, en algunos casos, proteínas virales. Entre los que se recuperaron del COVID-19 agudo, 11 también tenían rastros del virus, mientras que otros 14 no tenían virus que Tilg pudiera encontrar. Él y sus colegas publicaron su estudio en mayo en Gastroenterology.

«Nuestro artículo es una observación clínica», enfatiza, y no prueba que el virus persistente esté dañando a las personas. Dicho esto, a Tilg le sorprendió la presencia persistente del virus en personas con síntomas de Long Covid y su ausencia en muchas personas previamente infectadas que se sentían bien.

Ahora, investigadores como Tilg quieren entender cómo se comportan las pequeñas cantidades de virus que permanecen en las reservas de tejido, como el intestino. Tilg y Saurabh Mehandru, un gastroenterólogo e inmunólogo de Mount Sinai que estuvo entre los primeros en encontrar signos de virus persistente en los sobrevivientes de COVID-19, no han podido cultivar el virus del tejido intestinal en el laboratorio, lo que confirmaría que el el virus se está replicando. Pero tal cultivo puede ser difícil, incluso en casos agudos de COVID-19.

Una pregunta clave es si el virus persistente está provocando enfermedades en los pacientes de Long Covid. Proal y sus colegas están tratando de vincular definitivamente el virus persistente con los síntomas de Long Covid, o determinar que la teoría no se sostiene. Está trabajando con Mehandru y con Putrino, quien tiene acceso a una cohorte de más de 1.000 pacientes de Long Covid que podrían participar en nuevos estudios. El equipo está planeando colonoscopias para buscar virus en las células intestinales y también quiere examinar la actividad de las células inmunitarias que pueblan la región. ¿Están estas células en un estado de alerta elevado, por ejemplo, lo que sugiere que las partículas virales las están activando? En algunos pacientes, Mehandru ha observado respuestas inmunitarias en el intestino, pero dice que el trabajo es preliminar.

Idealmente, esta inmersión profunda en la biología del intestino se combinaría con un ensayo clínico que examine si los medicamentos antivirales pueden combatir los síntomas de Long Covid. Se podría estudiar a los participantes antes y después de un curso de antivirales, para ver si eliminan cualquier signo de virus en el intestino y si eso coincide con los cambios en los síntomas. «Ese es el juicio que me encantaría que sucediera», dice Putrino.

Hasta ahora no lo ha hecho, para frustración de muchos en las comunidades de investigación y defensa de Long Covid. «Los pacientes están muy, muy desesperados», dice Francisco Tejerina, investigador de VIH del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, que ha detectado ARN viral en heces, orina y plasma sanguíneo de personas con Long Covid. Le preocupa que las personas experimenten por su cuenta con terapias, incluidos los antivirales, que pueden ser inútiles o, peor aún, peligrosas. «Quieren algo ahora», dice.

Sistema inmunológico descontrolado

A medida que se intensifica la búsqueda de coágulos de sangre y fragmentos virales, una tercera pista se cruza con esos temas y se abre camino por sí sola: el sistema inmunológico, que algunos investigadores creen que podría ayudar a unir observaciones dispares. Una idea, dice Phetsouphanh, es que en algunos pacientes con COVID-19, un sistema inmunitario acelerado y desestabilizado por el ataque del coronavirus puede no ser capaz de restablecerse por sí mismo a la inactividad.

Para probar eso, él y sus colegas recolectaron sangre de 31 pacientes con Long Covid, quienes tenían fatiga u otros síntomas característicos al menos 3 meses después de la infección, y analizaron docenas de marcadores inmunológicos. «No estábamos seguros de lo que encontraríamos», dice Phetsouphanh. El resultado fue sorprendente. Esencialmente, los pacientes de Long Covid tenían un sistema inmunológico en alerta máxima constante, informó el equipo en enero en Nature Immunology.

Los glóbulos blancos que típicamente reclutan otras células a los sitios de infección estaban altamente activados, lo que puede explicar por qué los niveles de interferones de los pacientes, proteínas que el cuerpo produce para combatir a los invasores, estaban por las nubes 8 meses después de la infección. Los participantes también tenían una escasez de células T y células B inactivadas, una población de células que normalmente espera instrucciones para contrarrestar los patógenos. En conjunto, esto indica inflamación crónica, que puede causar una serie de problemas de salud.

Phetsouphanh y sus colegas también encontraron que estas firmas inmunes eran exclusivas de su cohorte Long Covid: no aparecían en personas que habían tenido el virus pero se recuperaron, o en aquellas que habían sido infectadas con diferentes coronavirus.

Otros grupos también están encontrando innumerables anomalías en el sistema inmunitario mucho después de una infección por SARS-CoV-2. En enero, la inmunóloga Akiko Iwasaki de la Facultad de Medicina de Yale, la neurocientífica Michelle Monje de Stanford Medicine y sus colegas informaron en una preimpresión que los ratones que recibieron el coronavirus en la nariz para simular una infección leve desarrollaron inflamación en el cerebro, así como la pérdida de mielina, que aísla los nervios y les ayuda a transmitir señales. En los ratones, la inflamación golpeó el cerebro a pesar de que los investigadores no pudieron encontrar el virus allí. Además, cuando el grupo comparó muestras de sangre de 48 personas con Long Covid que tenían deficiencias cognitivas y 15 pacientes de Long Covid que no las tenían, encontraron niveles más altos de marcadores inflamatorios en el primer grupo, lo que sugiere que la inflamación crónica puede estar impulsando estos síntomas neurológicos.

Dicho trabajo destaca «lo poco que sabemos sobre la función inmunológica», dice Putrino, quien colabora con Iwasaki. Un trabajo como el suyo está «abriendo este mundo» de marcadores inmunológicos que no forman parte de los análisis de sangre estándar, pero que pueden ser fundamentales para comprender el síndrome.

Cada vez más, los investigadores quieren afinar la forma en que clasifican a las personas con Long Covid, diferenciando subconjuntos según los síntomas, la biología o ambos. En cierto modo, «el mayor obstáculo al que nos enfrentamos es que le dimos un nombre, le dimos el nombre de Long Covid, lo que implica que es una enfermedad», dice Chahinda Ghossein, médica e investigadora de enfermedades del corazón en la Universidad de Maastricht. y co-líder de un estudio Long Covid de 15.000 pacientes en los Países Bajos. «Todos los estudios que se están realizando nos demuestran que no lo es».

Uno de los primeros grandes esfuerzos para definir subgrupos, en parte mediante la prueba de tratamientos potenciales, comenzará a inscribir pacientes este mes en el Reino Unido. Llamado STIMULATE-ICP (Síntomas, Trayectoria, Desigualdades y Manejo: Comprensión de Long-COVID para Abordar y Transformar las Vías de Atención Integrada Existentes), reclutará a 4.500 pacientes Long Covid. A cada uno se le asignará aleatoriamente una de tres posibles terapias: un anticoagulante llamado rivaroxabán, un antiinflamatorio llamado colchicina o un par de antihistamínicos, famotidina y loratadina (los antihistamínicos pueden calmar un tipo de inflamación llamada activación de mastocitos). El proyecto incluirá imágenes, así como la recolección de muestras de sangre y tejidos para un biobanco. Los organizadores también tienen la opción de agregar hasta tres tratamientos adicionales.

Amitava Banerjee, cardiólogo del University College London, dirige el estudio, y su colega Emma Wall de la UCL y el Instituto Francis Crick supervisa el elemento de tratamiento. Ambos dicen que es crucial probar las terapias Long Covid en ensayos antes de recetarlas en masa a los pacientes.

«Si sigue las redes sociales, puede pensar que lo hemos descifrado», dice Banerjee, refiriéndose a informes anecdóticos de síntomas de Long Covid mejorados enormemente, después de, por ejemplo, tomar anticoagulantes o medicamentos antivirales. Esas narrativas pueden ofrecer pistas importantes, dice, y enfatiza que trabajar y escuchar a los pacientes es invaluable. (Cada componente de STIMULATE-ICP incluye un defensor del paciente). Pero, «Tenemos que ser muy humildes» sobre lo que sabemos, agrega Banerjee.

Después de meses de retrasos, el juicio está «cerca de la línea de salida», dice, pero «debimos haber estado allí hace meses». Los ensayos de medicamentos para tratar la COVID-19 aguda se aceleraron, mientras que «La Long Covid se está uniendo a la cola con todo lo demás» en medicina, lamenta Banerjee.

La historia de Esperti subraya el trabajo por hacer. Ha estado tomando medicamentos anticoagulantes durante más de un año y ahora puede trabajar, nadar, conducir y cocinar, todas tareas que antes eran imposibles. Pero todavía no puede correr ni cargar objetos pesados, y sufre fatiga esporádica. Sufrió un segundo brote de COVID-19 en diciembre de 2021 que la dejó gravemente debilitada, pero mejoró después de una cuarta dosis de la vacuna a fines de marzo.

Quedan misterios. Una exploración SPECT-CT repetida 3 meses después de que comenzó a tomar los medicamentos no mostró cambios en sus pulmones, aunque su función pulmonar ha mejorado. «Pensé que todo lo que tenía que hacer era tomar anticoagulantes» y que la recuperación sería rápida, dice ella. Esperti sospecha que, como pelar las capas de una cebolla, ha desentrañado un desencadenante de sus síntomas solo para encontrarse con otro que aún no puede descifrar. Es otro capítulo en los anales de Long Covid, una narrativa que los investigadores están tratando obstinadamente de cambiar.

Traducción y Edición: Daniel Ventuñuk

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