Especialistas del CONICET explican los aportes de los galardonados.

La Real Academia Sueca de Ciencias concedió el Premio Nobel de Química 2024 al estadounidense David Baker, por sus fundamentales contribuciones «para el diseño computacional de proteínas», y a los británicos Demis Hassabis y John M. Jumper, por su papel clave en la predicción de la estructura de las proteínas.

El comunicado de la Academia, publicado hoy, destaca que Baker logró crear proteínas completamente nuevas, mientras que Hassabis y Jumper desarrollaron un modelo de inteligencia artificial (IA) capaz de predecir las complejas estructuras de las proteínas, algo que se había intentado conseguir durante más de medio siglo. Ambos descubrimientos tienen aplicaciones de un enorme potencial.

Las proteínas son responsables de controlar e impulsar todas las reacciones químicas que constituyen la base de la vida. Estas moléculas suelen estar formadas por bloques de aminoácidos (de los cuales existen 20 diferentes), que pueden considerarse como los componentes fundamentales de la vida.

«El ADN contiene la información necesaria para sintetizar proteínas, que son, esencialmente, las moléculas que llevan a cabo las funciones celulares», señala Maximiliano Juri Ayub, investigador del CONICET en el Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis (IMBIO-SL, CONICET-UNSL), para subrayar la importancia de estas moléculas y el impacto que pueden tener descubrimientos revolucionarios en este campo.

En 2003, Baker logró utilizar los bloques de aminoácidos para diseñar una nueva proteína, diferente a todas las conocidas en la naturaleza. Desde entonces, su equipo de investigación ha producido numerosas proteínas, incluidas algunas con aplicaciones como fármacos, vacunas, nanomateriales y sensores diminutos.

«El diseño computacional de proteínas es una estrategia que involucra distintas metodologías que nos permiten, basándonos en estructuras proteicas conocidas, diseñar nuevas proteínas o modificar las ya existentes. Baker no solo es el pionero, sino también el principal referente en este campo. Las herramientas que ha desarrollado se utilizan hoy en todo el mundo», explica Laura Mascotti, investigadora del CONICET en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM, CONICET-UNCUYO).

Respecto de las posibles aplicaciones del diseño computacional de proteínas, Mascotti destaca: «Las aplicaciones son increíbles y súper amplias, y van desde el diseño de vacunas o fármacos que inhiban proteínas con fines terapéuticos, hasta el desarrollo de sensores o biocatalizadores».

El segundo descubrimiento premiado se refiere a la predicción de las estructuras proteicas. En las proteínas, los aminoácidos se unen formando largas cadenas que se pliegan para crear una estructura tridimensional, crucial para el desempeño de sus funciones. Desde los años 70, los especialistas intentaban predecir estas estructuras a partir de secuencias de aminoácidos.

«Desde hace tiempo se sabe que la secuencia lineal de aminoácidos ‘determina’ la estructura tridimensional de las proteínas. Sin embargo, dicha estructura debía determinarse mediante métodos experimentales —principalmente la difracción de rayos X—, que resultaban costosos, difíciles y no podían masificarse», explica Juri Ayub.

Finalmente, hace cuatro años, Hassabis y Jumper presentaron un modelo de IA llamado AlphaFold, que ha permitido predecir la estructura de prácticamente los 200 millones de proteínas conocidas.

«Esta herramienta nos permite predecir la estructura de proteínas para las que no tenemos datos experimentales, con un alto grado de precisión y certeza», añade Mascotti.

Desde 2020, AlphaFold ha sido utilizado por más de dos millones de personas en 190 países. Entre sus múltiples aplicaciones, los investigadores pueden comprender mejor la resistencia a los antibióticos y crear imágenes de enzimas capaces de descomponer plásticos.

«Antes, dependíamos de la cristalografía de rayos X para conocer la estructura de una proteína, pero no todas las proteínas se pueden cristalizar. También podíamos generar un modelo, pero eso requería tener disponible una proteína similar. Hoy en día, esto ya no es necesario gracias a AlphaFold. Tener acceso a esta información nos permite conocer con precisión cómo se estructura una proteína en el espacio, cómo interactúa con sus objetivos, si podemos diseñar mutaciones ‘a medida’, alterar sus funciones o rediseñarla para que se comporte de una determinada manera», explica Mascotti.

La investigadora del CONICET destaca que en los últimos años se ha generado una gran sinergia entre estas dos herramientas: «Ahora podemos diseñar computacionalmente proteínas completamente nuevas, que no existen en la naturaleza, y predecir con gran precisión qué estructura tendrán, lo que nos permite estimar cómo se comportarán experimentalmente». En este sentido, Mascotti señala que el propio Baker ha incorporado AlphaFold en su trabajo.

«Creo que esta premiación es histórica. Me alegra que la relevancia de estos descubrimientos sea reconocida hoy, porque es algo que está ocurriendo en este momento, no un descubrimiento que se resignifica años después. Personalmente, me llena de entusiasmo que esto suceda», concluye la investigadora del CONICET.

Un poco de historia

Julio Caramelo, investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir), explica que la mayor parte de los procesos que ocurren en las células son mediadas por alguna proteína. La información para fabricarlas se encuentra en segmentos de nuestro ADN llamados genes. «En principio, nuestro ADN contiene la información para producir más de 21 mil proteínas distintas, cada una con una secuencia de aminoácidos característica. Lo interesante es que, una vez sintetizadas, muchas cadenas proteicas se pliegan de una forma muy definida en el espacio, lo que es esencial para que cumplan con su función biológica. Cambios en la secuencia de aminoácidos, por ejemplo, debido a una mutación adquirida luego de nacer o una mutación genética, pueden provocar que una proteína no se pliegue correctamente y su actividad biológica se pierda o esté descontrolada», señala Caramelo.

Desde que en 1972 el estadounidense Christian Anfinsen recibió el Nobel por demostrar que la información para que una proteína se pliegue correctamente está codificada en su secuencia de aminoácidos, miles de investigadores han intentado predecir la estructura de una proteína a partir de su secuencia.

«Conocer el código podría abrir un mundo de posibilidades. Por un lado, permitiría explicar, a nivel molecular, el funcionamiento de miles de procesos biológicos y, en consecuencia, comprender miles de enfermedades. Además, dominar este código nos permitiría diseñar proteínas que nunca han existido en la naturaleza. Esto abriría un mundo de posibilidades en campos como la salud, la tecnología alimentaria o los materiales», afirma Caramelo.

Según el investigador, una característica del código de plegado proteico es que es muy indirecto, a diferencia del código del ADN, que es bastante lineal en su funcionamiento. «Por eso, los avances en este campo fueron relativamente lentos durante más de 40 años», añade.

Aunque había un patrón de información, era demasiado complejo como para descubrirlo con las técnicas tradicionales. Esto cambió drásticamente hace unos pocos años con el uso de herramientas de aprendizaje profundo. «Hoy en día, se puede predecir con bastante certeza la estructura de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos. La velocidad de estos avances ha sido impresionante, y en muy poco tiempo este conocimiento ha demostrado su validez y utilidad, siendo verdaderamente revolucionario», concluye Caramelo.

Autor: Miguel Faigón