Químicos que inventaron reacciones revolucionarias de «clic» ganan Nobel

Investigadores premiados por métodos revolucionarios para acoplar perfectamente moléculas, incluidas reacciones que se pueden ejecutar en células vivas.

Tres químicos que fueron pioneros en una técnica útil llamada «química de clic» para unir moléculas de manera eficiente han ganado el Premio Nobel de Química de este año.

Barry Sharpless de Scripps Research en La Jolla, California, y Morten Meldal de la Universidad de Copenhague en Dinamarca sentaron las bases para la química del clic y descubrieron de forma independiente una reacción fundamental que podría usarse para vincular dos moléculas, una azida y un alquino, con relativa facilidad^{1, 2, 3}. Esta reacción se ha aplicado para desarrollar una gran cantidad de moléculas diferentes, incluidos plásticos modificados y posibles productos farmacéuticos.

La tercera ganadora, Carolyn Bertozzi de la Universidad de Stanford en California, usó la química del clic para mapear los complejos polímeros a base de azúcar llamados glicanos en la superficie de las células vivas sin alterar la función celular⁴. Para hacer esto, desarrolló reacciones llamadas reacciones bioortogonales, que ahora se utilizan para ayudar al desarrollo de fármacos contra el cáncer.

Durante la conferencia de prensa que brindó Bertozzi dijo que estaba «absolutamente atónita» por la llamada desde Estocolmo. «Todavía no estoy del todo segura de que sea real, pero se está volviendo más real cada minuto», dijo.

La química del clic se ha aplicado a las tecnologías de secuenciación de ADN y la ciencia de los materiales, además de ayudar a la investigación básica sobre la función celular y el descubrimiento de nuevas biomoléculas.

Pero eso es solo el comienzo, dijo Bertozzi a los periodistas. «Creo que el campo de la química de clics aún se encuentra en sus primeras etapas», dijo durante el anuncio del premio. «Probablemente haya muchas reacciones nuevas por descubrir». El valor de la química del clic es su simplicidad, agregó, con alta eficiencia y relativamente poco desperdicio.

«En Carolyn Bertozzi, Barry Sharpless y mis grupos, cambiamos algunos conceptos en química que te permiten hacer cosas que nunca antes fueron posibles», le dice Meldal a Nature.

Este es un segundo Premio Nobel para Sharpless, quien ganó un Nobel de química en 2001 por desarrollar catalizadores quirales. Ese mismo año, Sharpless escribió una reseña para la revista Angewandte Chemie en la que argumentaba que la química necesitaba avanzar hacia reacciones más simples, con menos desperdicio en forma de subproductos no deseados. «Solo se necesita un puñado de buenas reacciones para ensamblar un gran número de moléculas orgánicas muy diversas», escribieron él y sus coautores.

Reacciones cuesta abajo

Sharpless formuló el concepto de química del clic alrededor del año 2000 como una forma de diseñar pares de moléculas que reaccionan solo entre sí y de manera irreversible. Esto significa formar un enlace covalente fuerte, en contraste con las interacciones de bloqueo y llave selectivas pero más débiles típicas de muchas biomoléculas, dice Per-Ola Norrby, químico computacional de AstraZeneca en Gotemburgo, Suecia, que trabajó en el grupo de Sharpless en la década de 1990. Una reacción de clic «es tan cuesta abajo en términos de energía, que nunca retrocede», agrega. Tales reacciones también deberían ocurrir en solventes suaves, como el agua, y producir subproductos inofensivos.

«Es extremadamente difícil hacer un tipo de química en presencia de otro tipo», dice Meldal. «Hicimos algo que es completamente ortogonal a todas las químicas existentes». El término ortogonal, que significa perpendicular (en geometría), se refiere a reacciones que pueden ocurrir independientemente en el mismo medio sin afectarse entre sí. Bertozzi acuñó el término «bioortogonal» a principios de la década de 2000 para referirse a las reacciones que ocurren sin interferir con la química de una célula viva.

Meldal dice que en 2001, él y su colaborador Christian Tornøe descubrieron accidentalmente la reacción azida-alquino mientras trabajaban en el Laboratorio Carlsberg en Valby, Dinamarca. La casualidad, dice, es la cantidad de descubrimientos importantes que ocurren. «Estás haciendo algo que no puedes imaginar».

Esa reacción, que Sharpless descubrió de forma independiente, se conoció como el ejemplo prototípico de la química del clic.

Posteriormente, los químicos han logrado hacer que la química del clic funcione entre moléculas de tamaño y complejidad crecientes. «Soy particularmente aficionado a hacer puentes en péptidos y estructuras de proteínas para estabilizar sus propiedades», dice Meldal.

Knud Jensen, un biólogo químico de la Universidad de Copenhague que fue el primer alumno de Meldal, dice que la técnica se difundió rápidamente en todas las áreas de la química e incluso en la ciencia de los materiales. «Todo el mundo hace clic», dice.

Avance bioortogonal

Casi al mismo tiempo, el grupo de Bertozzi había estado trabajando en la comprensión de los glicanos y buscando formas de etiquetar los azúcares en las células sin dañar las propias células. La química del clic parecía ofrecer una posibilidad, pero el cobre utilizado para catalizar las reacciones podría ser tóxico para las células.

En 2003, Bertozzi regresó de una conferencia con la idea de prescindir del cobre mediante el uso de alquinos que habían sido restringidos en un anillo, dice Nicholas Agard, científico senior de Genentech en el sur de San Francisco, quien era un estudiante de posgrado en el grupo de Bertozzi en ese momento. El anillo dobla el alquino fuera de su forma lineal normal, sometiéndolo a tensión. «La pregunta era: ¿es esa energía liberable de manera efectiva?» él dice.

Agard pasó horas investigando en la biblioteca en busca de algún precedente para la idea de que la tensión del anillo podría aprovecharse para una forma no tóxica de química de clics. Eventualmente encontró un artículo de hace 40 años escrito en alemán que parecía tener cierta relevancia. «Pude entender tres cosas en él: ‘azida de fenilo’, ‘ciclooctino’ y ‘explosión’», dice.

Pero Agard y sus colegas pudieron encontrar una forma no explosiva de aprovechar la tensión del anillo para la química del clic, y el laboratorio comenzó a aplicar la técnica para etiquetar células en peces cebra y ratones. Fue un momento emocionante, dice Pamela Chang, bióloga química que obtuvo su doctorado en el laboratorio de Bertozzi en 2010. «Sabíamos que éramos parte de algo especial», dice. «Fue un entorno realmente increíble para todos nosotros».

Para entonces, Bertozzi estaba ocupado viajando para dar charlas y dirigiendo un gran grupo de investigación, pero se hizo tiempo para reunirse con los miembros del laboratorio y ayudarlos a editar sus artículos. Es una defensora de las mujeres en la ciencia y, en particular, un modelo a seguir para las químicas, dice Chang, quien señala que en un momento el 50% de los miembros del laboratorio eran mujeres, una proporción inusualmente alta en el departamento de química en ese momento.

«Ella nos dio mucha libertad», dice Chang, quien ahora utiliza enfoques de química de clics en su propia investigación sobre enzimas bacterianas y metabolismo en microbiomas intestinales en la Universidad de Cornell en Ithaca, Nueva York. «Si necesitabas consejo o ayuda, ella dejaría todo y haría tiempo para ti».

Sharpless también es conocido por ser accesible, dice Norrby: «No te das cuenta de que tiene un Nobel». Tampoco era el tipo de jefe que requería que su personal trabajara 80 horas a la semana, dice, algo que Norrby apreciaba cuando comenzó su carrera y tenía obligaciones familiares. «Estaba totalmente de acuerdo con eso, y eso no es común en los altos niveles de investigación».

Meldal dice que espera que su premio anime a los jóvenes a seguir una carrera en química. El campo es crucial para muchos de los desafíos de la sociedad y, junto con la física, ofrece «una descripción completa de lo que nos rodea», dice.