La carrera de los científicos para desarrollar más antivirales COVID

La primera cosecha de antivirales contra el SARS-CoV-2 es prometedora. Pero se necesitarán nuevos medicamentos para contrarrestar la amenaza inminente de resistencia.

El lanzamiento de las vacunas contra la COVID-19 a principios de 2021 marcó un punto de inflexión clave en la lucha contra la pandemia mundial. Otro hito importante llegó a fines de año, con la aprobación de dos tratamientos antivirales orales, molnupiravir y Paxlovid , que prometen reducir la cantidad de hospitalizaciones y muertes por COVID-19. Pero a medida que estas píldoras se abren paso lentamente en las farmacias de todo el mundo, los investigadores ya están buscando medicamentos que podrían reemplazarlas.

«Estos son nuestros antivirales de primera generación contra los coronavirus», dice Sara Cherry, inmunóloga de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Nuestra experiencia con antivirales contra otras enfermedades, como la hepatitis C y el VIH, demuestra que «podemos hacerlo cada vez mejor con el tiempo», agrega.

Los datos de ensayos clínicos mostraron que molnupiravir, desarrollado por la empresa farmacéutica Merck, con sede en Kenilworth, Nueva Jersey, y la empresa de biotecnología Ridgeback Biotherapeutics en Miami, Florida, redujo las hospitalizaciones y las muertes en un 30 %, en comparación con las personas que tomaron placebos. Mientras tanto, Paxlovid (nirmatrelvir y ritonavir), fabricado por Pfizer, con sede en la ciudad de Nueva York, redujo las hospitalizaciones y las muertes en un 89 %. Los reguladores del Reino Unido aprobaron molnupiravir en noviembre y Paxlovid en diciembre, y los reguladores de EE. UU. otorgaron autorizaciones de emergencia para ambos medicamentos en diciembre. Otros países han seguido el ejemplo con sus propias aprobaciones, y muchos están negociando con los fabricantes de medicamentos para comprar cursos de los medicamentos o fabricar sus propias versiones genéricas.

Por ahora, las pastillas son escasas. Los fabricantes de medicamentos están aumentando la producción de antivirales, que tienen una gran demanda para tratar la variante Ómicron altamente transmisible . Pero cuando estén más disponibles, y si los datos de sus ensayos clínicos se confirman en el mundo real, las píldoras se convertirán en herramientas vitales para evitar que las personas se enfermen gravemente de COVID-19, dice Cherry.

Es demasiado pronto para saber si es probable que el SARS-CoV-2 desarrolle alguna resistencia a estos antivirales de primera generación, dice Tim Sheahan, coronavirólogo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Aunque su altísima tasa de replicación es un caldo de cultivo para las mutaciones, dice, el virus también causa infecciones agudas que ofrecen relativamente poco tiempo para que se acumulen las mutaciones que causan la resistencia.

Pero la amenaza de resistencia es particularmente grave para las ‘monoterapias’ como molnupiravir y Paxlovid, que se dirigen solo a una parte del virus. Por eso es imperativo desarrollar nuevos antivirales dirigidos a diferentes objetivos, o que puedan combinarse en un solo tratamiento para atacar el virus en múltiples frentes, dice Sheahan.

Una carrera contra la resistencia

Los antivirales exitosos generalmente se han dirigido a dos piezas clave de la maquinaria biológica de un virus, una polimerasa y una proteasa, las cuales son esenciales para la replicación viral. Las píldoras COVID actuales no son una excepción: Paxlovid inhibe la proteasa principal del SARS-CoV-2, mientras que el molnupiravir engaña a su ARN polimerasa para que incorpore parte del medicamento al ARN del virus, creando tantos errores que no puede sobrevivir. Un tercer medicamento, remdesivir, desarrollado por Gilead, con sede en Foster City, California, inhibe la ARN polimerasa, pero el tratamiento es costoso y actualmente requiere infusiones intravenosas durante tres días consecutivos, lo que lo hace inaccesible para muchas personas.

Desafortunadamente, el modo de ataque del molnupiravir significa que podría no ser prudente incluirlo en una terapia combinada, dice Luis Schang, virólogo de la Universidad de Cornell en Ithaca, Nueva York. Si el tratamiento no elimina por completo el virus en un paciente, algunos de los errores de ARN que crea podrían inadvertidamente dar al virus resistencia contra el otro fármaco en la combinación. Es por eso que es una prioridad clave para los investigadores encontrar un medicamento accesible que bloquee de manera efectiva la polimerasa de ARN del virus, dice, que podría usarse en asociación con un inhibidor de la proteasa como Paxlovid. Una opción puede ser una versión oral de remdesivir, que Gilead está probando actualmente.

Otros candidatos a fármacos antivirales se están abriendo camino lentamente a través de la tubería de ensayos clínicos, dice Carl Dieffenbach, director de la división de SIDA en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID). Él dice que un candidato prometedor es un inhibidor de la proteasa, desarrollado por Shionogi & Company, con sede en Osaka, Japón, y la Universidad de Hokkaido en Japón, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II/III en Asia. El candidato apunta a la misma proteasa que Paxlovid, pero solo requeriría que los pacientes tomen una sola pastilla por día.

Ese régimen más simple podría ayudar a evitar el aumento de la resistencia, dice Cherry. Los tratamientos inacabados pueden acelerar la resistencia a los medicamentos al permitir que el virus desarrolle defensas contra el medicamento mientras continúa multiplicándose y causando estragos en el cuerpo. Tanto molnupiravir como Paxlovid constan de varias pastillas que deben tomarse dos veces al día durante cinco días consecutivos. «En el momento en que tienes personas que toman algo varias veces al día cuando están enfermas es cuando tienes problemas con el cumplimiento», dice Cherry.

Objetivo de práctica

Los investigadores también deberían desarrollar tratamientos que apunten a otras partes del virus, dice Schang. «Esta vez tuvimos suerte con un virus que codifica tanto una polimerasa como una proteasa, y aquí estamos dos años después con un arsenal subóptimo», dice. «Realmente tenemos que identificar y validar nuevos objetivos para los antivirales para que cuando ocurra la próxima [pandemia], tengamos una cartera mucho más amplia para elegir».

Otros objetivos potenciales incluyen una proteasa diferente en el SARS-CoV-2 llamada PL pro y una enzima llamada metiltransferasa que estabiliza el ARN del virus, dice Matt Hall, director de la rama de traducción temprana del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales de EE. UU. (NCATS). ). Clear Creek Bio, una empresa de biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts, anunció el 6 de enero que colaborará con NCATS para desarrollar un fármaco oral dirigido a la enzima PL pro .

Dieffenbach dice que a los investigadores les gustaría identificar objetivos que son comunes a familias enteras de virus e inhibirlos con un solo fármaco. Eso permitiría potencialmente a los funcionarios de salud pública implementar rápidamente un antiviral eficaz la próxima vez que surja un nuevo virus con potencial pandémico.

El desarrollo de estos medicamentos de amplio espectro requerirá una importante inversión pública y privada, y la cooperación de las compañías farmacéuticas, dice Hall. A raíz del brote de SARS-CoV de 2003 no se atendieron los llamados a tales esfuerzos, agrega, pero la última pandemia ha subrayado la necesidad de actuar. El año pasado, Estados Unidos asignó US$1200 millones al NIAID para lanzar los Centros de Descubrimiento de Fármacos Antivirales para Patógenos de Preocupación Pandémica, que financiarán la investigación básica sobre el desarrollo de antivirales para siete familias de virus. Hall dice que esto le da la esperanza de que la investigación antiviral continuará incluso cuando la pandemia de COVID-19 disminuya.

Pero todos los antivirales enfrentan una limitación inherente, dice Dieffenbach: deben tomarse dentro de los días posteriores a la infección para detener la proliferación de un virus. Los antivirales solo son efectivos si las personas reconocen que pueden estar enfermas y pueden acceder a pruebas que brindan un diagnóstico oportuno. «Podemos construir los mejores medicamentos del mundo, pero si la gente no entiende que subirse a bordo rápidamente, no servirá de nada», dice Dieffenbach. «Las pastillas no se toman solas», concluye.

Fuente:

Nature 601, 496 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00112-8

Traducción y edición: Daniel Ventuñuk

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