La adición de una secuencia de ADN móvil al gen del desarrollo provoca un cortocircuito en el desarrollo de la cola en ratones.

Los mamíferos, desde ratones hasta monos, tienen cola. Pero los humanos y nuestros primos, los grandes simios, carecen de ellos. Ahora, los investigadores pueden haber descubierto un simple cambio genético que condujo a nuestro back-end abreviado: un fragmento itinerante de ADN que saltó a un nuevo hogar cromosómico y cambió la forma en que los grandes simios producen una proteína clave para el desarrollo. El hallazgo también sugiere que el cambio genético vino con un efecto menos visible y más peligroso: un mayor riesgo de defectos de nacimiento que involucren la médula espinal en desarrollo.

El trabajo no solo aborda una «pregunta intrínsecamente interesante sobre lo que nos hace humanos», dice Hopi Hoekstra, biólogo evolutivo de la Universidad de Harvard, sino que también proporciona nuevos conocimientos sobre cómo pueden ocurrir tales cambios evolutivos. «Es un trabajo hermoso».

Bo Xia, un estudiante graduado que estudia la evolución del genoma en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU), dice que cuando era niño se preguntaba por qué las personas no tenían cola, y una lesión en el coxis hace unos años renovó su curiosidad. Se ha secuenciado una gran cantidad de genomas de primates en los últimos años, por lo que comenzó a buscar cambios específicos de los simios en genes que se sabe que desempeñan un papel en el desarrollo de la cola. En un gen llamado TBXT, encontró un sospechoso fuerte, una inserción corta de ADN llamada elemento Alu que estaba presente en todos los grandes simios pero que faltaba en otros primates.

Las secuencias de Alu pueden moverse por el genoma y, a veces, se denominan genes saltarines o elementos transponibles. Posiblemente restos de virus antiguos, son comunes en el genoma humano y constituyen aproximadamente el 10% de nuestro ADN. A veces, una inserción de Alu interrumpe un gen e impide su producción de proteínas; en otros casos, los elementos tienen efectos más complejos, cambiando dónde o cómo se expresa una proteína. Esto los convierte en un gran impulsor de la variación evolutiva, dice Pascal Gagneux, biólogo evolutivo de la Universidad de California en San Diego. Una inserción es «a menudo costosa, pero de vez en cuando se gana el premio grande», dice, y surge un cambio beneficioso que la evolución conserva.

TBXT codifica una proteína llamada brachyury, que en griego significa «cola corta», porque las mutaciones en ella pueden llevar a ratones con colas más cortas. Sin embargo, a primera vista, el elemento Alu específico de los simios no pareció causar ninguna alteración significativa en el gen. Sin embargo, en una inspección más cercana, Xia notó un segundo elemento Alu acechando cerca. Ese elemento está presente tanto en monos como en simios, pero Xia se dio cuenta de que en los simios los dos Alus podrían unirse, formando un bucle que alteraría la expresión de TBXT, por lo que la proteína resultante sería un poco más corta que la original. Esa idea «fue muy inteligente», dice Hoekstra. «No me hubiera llamado la atención como una mutación obvia para probar».

De hecho, Xia y su colega descubrieron que las células madre embrionarias humanas producen dos versiones del ARN mensajero (ARNm) de TBXT, una más larga y otra más corta. Las células de ratón, por otro lado, solo producen la transcripción más larga. Luego, los investigadores utilizaron el editor de genoma CRISPR para eliminar uno u otro elemento Alu en las células madre embrionarias humanas. La pérdida de cualquiera de los elementos Alu hizo que desapareciera la versión más corta del ARNm.

Para ver qué efecto podría tener esta proteína acortada, Xia y sus colegas utilizaron el editor de genes CRISPR para hacer ratones con una versión acortada de TBXT. Los ratones que llevaban ambas copias del gen acortado no sobrevivieron, pero los que tenían una versión larga y una corta nacieron con una variedad de longitudes de cola, desde ninguna hasta casi normal, informa el grupo en una preimpresión publicada la semana pasada en bioRxiv.

Eso sugiere a Xia y sus colegas que la versión más corta de TBXT interfiere con el desarrollo de la cola. Debido a que los ratones genéticamente alterados tenían una mezcla de longitudes de cola, otros genes deben estar trabajando juntos para eliminar todo el desarrollo de la cola en simios y humanos, pero la inserción de Alu específica de simios que Xia notó «probablemente fue un evento crítico» hace unos 25 millones de años como Los grandes simios se diferenciaron de otros simios, dice Itai Yanai, un genetista del desarrollo en NYU Langone Health, quien ayudó a coordinar el proyecto.

Los ratones modificados genéticamente también tenían niveles inusualmente altos de problemas del tubo neural, defectos en el desarrollo de la médula espinal. Tales defectos de nacimiento, que producen espina bífida, donde la médula espinal no se cierra, y anencefalia, donde faltan partes del cerebro y el cráneo, son bastante comunes en los seres humanos y afectan a uno de cada 1000 recién nacidos.

«Aparentemente pagamos un costo por la pérdida de la cola y todavía sentimos los ecos», dice Yanai. «Debemos haber tenido un beneficio claro por perder la cola, ya sea por una mejor locomoción o por otra cosa». Eso es posible, dice Hoekstra, pero advierte que los defectos observados en los ratones podrían tener una fuente diferente a los trastornos humanos.

En general, el hallazgo de Alu es «una historia súper interesante», dice Gagneux, y señala que conduce a una gran cantidad de preguntas, incluida la forma en que la proteína acortada podría ayudar a causar defectos del tubo neural. Algunas personas nacen con colas rudimentarias, señala, y la secuenciación de sus genomas podría proporcionar pistas adicionales.

Fuente: Science