Un genoma del VIH reducido puede interferir con la replicación normal del virus.

Hace más de 15 años, el biofísico Leor Weinberger, de la Universidad de California en San Francisco, propuso una nueva y audaz estrategia para derrotar al virus del sida: administrar a las personas ya infectadas una versión modificada del VIH. La variante, despojada de casi todos sus genes y diseñada para no causar enfermedades, podría superar y suprimir a la versión natural, pensó. La partícula de interferencia terapéutica (TIP, por sus siglas en inglés) —el término que usa para referirse al VIH ineficaz— podría incluso transmitirse de persona a persona, reduciendo la prevalencia del sida a nivel mundial.

Esta semana se ha demostrado la primera parte de la visión de Weinberger: una única inyección de TIP en monos ya infectados con una versión simia del VIH redujo sus niveles de virus 10.000 veces durante períodos prolongados, según informan él y sus colegas en Science.

Ya hay planes en marcha para probar este método de «combatir el fuego con fuego» en seres humanos. Si resulta seguro y eficaz, Weinberger imagina que podría ofrecerse a todas las personas que se enteren de que están infectadas con el VIH. Muchas personas que viven con el virus tienen dificultades para acceder a los medicamentos antivirales o para tomar las pastillas todos los días, señala. «Creo que tenemos que probar algo nuevo».

«Es un trabajo apasionante», afirma el premio Nobel David Baltimore. En la década de 1970, él y su esposa Alice Huang, ambos virólogos del Instituto Tecnológico de California, describieron versiones similares desactivadas del virus de la polio y del virus de la estomatitis vesicular (que afecta al ganado) que surgen de forma natural en cultivos celulares e interfieren con el virus intacto. «Nunca nos esforzamos por hacerlo realidad», afirma Baltimore, que está entusiasmado porque ahora «existe la posibilidad de que se haga realidad el potencial terapéutico de las partículas interferentes defectuosas».

Weinberger se sintió intrigado por la novedosa estrategia antiviral en la escuela de posgrado cuando se enteró de que el virus de la gripe cultivado a veces producía variantes defectuosas que bloqueaban el virus «de tipo salvaje». Comenzó a realizar experimentos con VIH defectuosos en 2007, pero no desarrolló uno con las propiedades que deseaba hasta 2018.

Weinberger despojó o mutiló los genes del VIH para crear el genoma de ARN de la TIP, pero dejó secuencias que lo ayudan a replicarse. Para lograrlo, este genoma del VIH castrado «parasita» las moléculas producidas por el VIH que ya está infectando la célula, incluidas las proteínas de su cápside, que forman una cubierta alrededor del ARN de la TIP. Debido a que el genoma de la TIP es más simple que el del VIH, la variante puede copiarse a sí misma más rápidamente. «La mayor parte de la interferencia se produce porque los ARN genómicos de la TIP se adhieren mejor a la cápside porque hay más de ellos», dice Weinberger.

En el estudio con monos, realizado por un equipo dirigido por Nancy Haigwood de la Oregon Health & Science University, se inyectaron las TIP de Weinberger en seis crías de macaco y, 24 horas después, se les infectó con un virus SHIV, un virus creado en laboratorio que combina el virus de inmunodeficiencia de los simios con el gen de la proteína de superficie del VIH. Después de unas 30 semanas, cinco de los seis monos tratados con TIP estaban sanos y sus niveles de SHIV habían descendido de un pico de unas 100.000.000 de copias de virus por mililitro de sangre a 10.000 copias por mililitro. En cambio, tres de los cuatro animales de control enfermaron tanto a causa del SHIV que tuvieron que ser sacrificados a las 16 semanas.

John Coffin, un retrovirólogo de la Universidad Tufts, señala que el modelo de mono con VIH no es realmente el SIDA, ya que los animales desarrollan la enfermedad mucho más rápidamente. Pero cree que la estrategia debería probarse en personas. «No será curativa, pero podría reducir a las personas a niveles [de VIH] en los que la progresión de la enfermedad es improbable», dice Coffin.

Los antivirales contra el VIH han mejorado a lo largo de los 17 años que Weinberger ha pasado perfeccionando las TIP. Recientemente, se ha demostrado que las versiones inyectables de acción prolongada de los medicamentos contra el VIH funcionan hasta seis meses, lo que potencialmente hace que sea mucho más fácil para las personas seguir el tratamiento. «Pero siguen siendo antivirales y requieren un tratamiento de por vida», dice Coffin. La idea de las TIP, dice, «es sin duda el enfoque nuevo más interesante en mucho tiempo».

«Es un trabajo muy prometedor», afirma Mary Carrington, retroviróloga del Instituto Nacional del Cáncer. Pero señala que hay que estudiar con cuidado los riesgos de inyectar a las personas VIH castrados. Las TIP podrían provocar una inflamación peligrosa o respuestas inmunitarias que las derrotarían, lo que permitiría que el VIH resurgiera, aunque esos problemas no se observaron en los experimentos con monos. Las TIP también podrían desencadenar cánceres cuando sus genomas se insertan en cromosomas humanos, pero Weinberger señala que, en teoría, el propio VIH podría hacerlo, y sólo se conoce un caso.

Al igual que el VIH, las infecciones por TIP pueden transmitirse a otras personas, principalmente a través de las relaciones sexuales. Algunos consideran que esto es un problema ético. Para Weinberger, se trata de un beneficio para la salud pública que podría ayudar a frenar la epidemia del VIH/SIDA, de forma similar a la manera en que el virus debilitado presente en las vacunas orales contra la polio se propaga a las personas no vacunadas, reforzando su inmunidad.

Dado que muchas personas que actualmente toman medicamentos antirretrovirales podrían dejar de tomarlos y optar por una sola dosis con TIP, Weinberger planea realizar más estudios con monos para explorar los efectos del cambio. Las conversaciones con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos sobre la realización de un estudio en humanos también han avanzado mucho. Los voluntarios procederían de una cohorte de personas que viven con el VIH que están controlando sus infecciones con medicamentos pero tienen otras enfermedades que son terminales.

El estudio les administraría una TIP y luego suspendería sus antirretrovirales para evaluar qué sucede con los niveles virales. Después de que los voluntarios mueran por sus otras enfermedades, los investigadores analizarían sus tejidos para ver si se produjo alguna inflamación relacionada con la TIP u otros problemas.

Weinberger espera que el estudio, que sería financiado por una subvención existente del estado de California para probar nuevas intervenciones contra el VIH, comience a principios del próximo año.

Autor: Jon Cohen
Traducción y edición: Daniel Ventuñuk

Fuente: SCIENCE