Un estudio con ratones revela cómo el flujo de líquido a través del cerebro transmite señales de dolor a nervios clave.

Comienza con puntos ciegos, luces intermitentes y visión borrosa: una advertencia de lo que está por venir. Aproximadamente una hora después, aparece el terrible dolor de cabeza. Esta combinación, una experiencia visual brillante llamada aura y luego dolor de cabeza, ocurre en aproximadamente un tercio de las personas que viven con migraña. Pero los investigadores no han podido descubrir exactamente cómo se relacionan ambos a nivel molecular. Ahora, un nuevo estudio en ratones, publicado en Science, establece un mecanismo directo: moléculas que viajan en el líquido que baña el cerebro. El hallazgo podría conducir a nuevos objetivos para los tratamientos tan necesarios para la migraña.

«Es emocionante», dice Rami Burstein, neurocientífico traslacional de la Facultad de Medicina de Harvard que no participó en el nuevo estudio. «Se necesita un gran paso para comprender cómo algo que sucedió en el cerebro puede alterar la sensación o la percepción», dice. También puede explicar por qué el dolor de la migraña se experimenta solo en la cabeza, añade.

La migraña, un trastorno neurológico debilitante, afecta a unos 148 millones de personas en todo el mundo. Los medicamentos desarrollados recientemente pueden ayudar a reducir los dolores de cabeza, pero no son eficaces para todas las personas. Aunque las causas exactas siguen siendo difíciles de determinar, las investigaciones han demostrado que lo más probable es que las migrañas comiencen con un estallido patológico de actividad neuronal. Durante un aura previa a una migraña, los investigadores han observado un fenómeno similar a una convulsión llamado depresión cortical propagada (CSD, por sus siglas en inglés), en el que una onda de activación neuronal anormal viaja lentamente a través de la capa externa del cerebro, o corteza.

Pero como el cerebro en sí no contiene neuronas sensibles al dolor, las señales del cerebro tendrían que llegar de alguna manera al sistema nervioso periférico (los nervios que se comunican entre las partes del cuerpo y el cerebro) para causar dolor de cabeza. En particular, tendrían que llegar a los dos grupos de neuronas debajo del cerebro llamados ganglios trigéminos, que inervan los dos lados de la cara y la cabeza. Los científicos sabían que las fibras del dolor del ganglio trigémino estaban anidadas en las meninges, las membranas delgadas y delicadas que envuelven y protegen el cerebro. Entonces, la explicación más plausible para una sensación de dolor, hasta ahora, era que un evento CSD hacía que el cerebro liberara señales químicas que activaban estas fibras del dolor después de un aura.

Pero la neurocientífica Maiken Nedergaard, de la Universidad de Copenhague, y su equipo sospecharon que había otra vía de comunicación. Durante mucho tiempo han estudiado el flujo del líquido cefalorraquídeo, un líquido incoloro que baña el cerebro y la médula espinal con nutrientes y otras moléculas. Sospechaban que de alguna manera podría estar transportando señales desde las células cerebrales a los ganglios trigéminos durante una migraña.

En el nuevo estudio, inyectaron capsaicina, una molécula de los chiles que activa los receptores del dolor, en el compartimento líquido del cerebro de los ratones, y descubrieron que provocaba que las neuronas de los ganglios del trigémino se activaran unos 6 minutos después. El análisis del tejido bajo el microscopio reveló que el líquido cefalorraquídeo podría bañar físicamente la punta del ganglio, permitiendo que las moléculas del cerebro lleguen a sus células. «Esta es la primera vez que se muestra», dice Nedergaard.

El hallazgo «proporciona una nueva e inesperada vía de flujo de información desde el sistema nervioso central«, dice Andrew Russo, neurocientífico de la Universidad de Iowa que no participó en el estudio.

Para estudiar los efectos de una CSD, los investigadores estimularon cerebros de ratones para inducir este patrón de actividad en un lado del cerebro. También inyectaron una molécula trazadora fluorescente en el cerebro de los animales para rastrear el flujo de moléculas desde la corteza a través del líquido cefalorraquídeo. Después de la estimulación, descubrieron que una mayor concentración del marcador terminaba en un ganglio del trigémino que en el otro, en el mismo lado que habían estimulado. Tiene sentido que la CSD desvíe el flujo de líquido cefalorraquídeo hacia un lado, dice Nedergaard, porque las personas suelen experimentar migrañas en el mismo lado en el que apareció el aura en su visión.

Finalmente, el equipo comparó el líquido cefalorraquídeo de ratones después de una CSD con el líquido de ratones que no habían recibido estimulación cerebral. Descubrieron que 21 proteínas duplicaron su concentración y detectaron aumentos en 12 proteínas que potencialmente podrían activar receptores en el ganglio trigémino. Se sabe que una de esas proteínas, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), aumenta en el cerebro durante los ataques de migraña.

Nedergaard y otros señalan que tanto la vía recién descubierta como la activación de las fibras del dolor en las meninges pueden desempeñar un papel en el desencadenamiento del dolor de la migraña.

La idea de que «cambiando el entorno molecular alrededor de las neuronas del ganglio trigémino se puede inducir la percepción de dolor de cabeza es muy revolucionaria, muy novedosa», afirma Burstein. Pero no está claro cómo esa activación crea «la percepción específica, selectiva y única del dolor de cabeza». Los estudios futuros tendrán que explicar cómo otras partes del cuerpo inervadas por el ganglio trigémino, como los dientes y el oído, se salvan del dolor, añade.

Los tratamientos dirigidos al CGRP ya han revolucionado el tratamiento de la migraña. Desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó el primer medicamento de este tipo en 2018, se han introducido en el mercado varios medicamentos anti-CGRP. Pero no todos los pacientes responden bien a estos tratamientos. El hallazgo de que otras moléculas pueden activar el ganglio trigémino podría apuntar a nuevos enfoques de tratamiento, afirma Patricia Pozo-Rosich, neuróloga del Hospital Universitario Vall d’Hebron que no participó en el nuevo estudio. El estudio sugiere, de manera alentadora, que «CGRP… no es la única historia».

Autor: Rodrigo Pérez Ortega
Traducción y edición: Daniel Ventuñuk

Fuente: SCIENCE